数据分析助力药企备战“仿制药一致性评价”：质量源于设计

质量并不是一个孤立的模块和部门，将质量控制和风险管理结合到对产品和工艺的深刻理解中，才能真正促进质量的设计、控制、评价和改进。美欧日等国制药业的发展历程跨越了质量源于检测和质量源于生产的质量源于设计是消除病根、提高一致性水平的有效途径。

ZD至顶网CIO与应用频道 07月07日评论消息：近一段时间以来，国家药监机构陆续出台了一系列诸如仿制药一致性评价等的政策文件，这在体现了政府对药品质量的高度重视的同时，也似乎切断了一大批药企生产线的“总闸”。如坐针毡的药企如何能够逃过这个“生死劫”？

提高制药质量是解决问题的关键。仿制药一致性并不仅仅是追求与原研药的一致，更要关注如何才能始终确保一致，可靠地、一致地、低成本地产生预期疗效的高质量药品。那么，如何才能可持续地推动药品质量的提高呢？

其实，质量并不是一个孤立的模块和部门，将质量控制和风险管理结合到对产品和工艺的深刻理解中，才能真正促进质量的设计、控制、评价和改进。纵观美欧日等国制药业的发展历程，跨越了质量源于检测（Quality by Test）和质量源于生产（Quality by Production）的质量源于设计（Quality by Design，以下简称QbD）是消除病根、提高一致性水平的有效途径。他山之石，可以攻玉。QbD究竟是什么呢？

简单地说，我们可以把QbD看作是一种系统化的研发方法论，它基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对药品和工艺的理解，并对工艺进行严格的控制。QbD强调质控重点前置在研发和设计阶段，加强对制药的活性成分、生产工艺、检验规格等方面的精心设计，从源头上大幅降低、甚至杜绝波动的产生，从而有利于实施药品和制药工艺的生命周期管理和持续改进。

在将QbD方法与目前的传统方法进行对比汇总后（见下表），不难发现QbD与生俱来的先进性。

传统方法	QbD方法
质量是检验和检查出来的，高品质的药品只有依靠重重质检把关才能获得。	从源头开始考虑问题，基于科学的认识，通过三次设计的方法论将质量系统化地内置到产品及工艺当中，将检验和返工成本降到最低，但同时确保质量水平达到最佳
数据密集型提交，这是一种相对被动的材料提交，里面包含的数据都是些没有整体框架的脱节信息，无法体现药企的技术实力	知识密集型提交，这是一种相对主动的材料提交，它有条理地整合了很多关键技术参数方面的数据及其来龙去脉，体现出企业对药品知识和制药工艺的理解
基于批数据的质量控制，只在每个生产批次结束后对最终产品进行监控，缺乏早期对输入要素和过程变量的管理	基于产品预期性能的质量控制，推荐用量化方式对输入因素进行筛选管理，有能力基于数学模型比较准确地预测在现有情况下的药品质量水平，并可以不断更新
固定工艺，不鼓励变更，通常表现为单点式的工艺优化条件，而实际操作往往与规定的设置不符	弹性工艺，在设计空间范围内允许不断优化，通常表现为等高线图或蒙特卡洛模拟的区间式工艺优化条件，为现实工作带来很大的可操作性，同时满足合规性要求
对流程的关注比较粗放，常常会忘记或者忽视偏移的存在，在部分环节会进行参数设计，但绝对不会进行公差设计	对流程的关注比较精细，关注实验结果的重现性，深刻理解并会设法控制流程中的偏移，会同时考虑参数设计和公差设计

那么，如何开展和实施QbD呢？这需要通过有序地运用一系列工具和方法来实现，其中相当一部分是涉及到与数据分析密切相关的工具和方法。实验设计（Design Of Experiments，以下简称DOE）是其中最为典型和关键的一种。通俗地说，DOE是一种研究和处理多个关键物料属性（Critical Material Attributes，以下简称CMA）、关键工艺参数（Critical Process Parameters，以下简称CPP）与关键质量属性（Critical Quality Attributes，以下简称CQA）之间关系的科学方法与技术。它通过合理地挑选实验条件，安排实验，并通过对实验数据的分析，形成控制策略（Control Strategy，以下简称CS），找出总体最优的改进方案。

DOE是贯彻QbD的思想，并将其落地的关键工具。通常，企业在实施以DOE为主要内容的QbD项目之后，可以显著提高药品的稳定性和可靠性，确保患者获得高质量的药品治疗效果，同时帮助企业节约大量的制造成本。

下面通过一个根据笔者实际工作经历改编的案例来更感性地说明DOE，乃至QbD对提高药品质量的功效。

泰普生康是一种口服后分解在胃肠道的速释型片剂药品，它提供直接的治疗缓解，如发热、疼痛、偏头痛等常见疾病。

在经过前期的药物研究和评估之后，整理出一张QbD的关键要素清单（见下表）。为控制研发进度和成本，管理层要求在不超过10次实验的情况下确定最佳质量的实现方式。

怎样才能充分地利用这10次的实验机会？怎样才能直观地表达每个关键因素的作用？怎样才能精益求精地找到最佳的工艺设计组合？回答这些问题，都会涉及到一些相对抽象的统计分析工具。不过，千万不用担心隔行如隔山。现在，通过专业统计分析软件JMP，这些原本复杂的问题都能被快速准确地攻克。

例如，运用JMP软件中的“实验设计”平台，我们可以设计出同时考虑到随机性、重复性等基本原则的实验计划（见下图）。

接着，运用JMP软件中的“交互式可视化分析”平台，我们可以绘制出体现各个因子特征的效应图（见下图）。显然，加工方式、包衣材料、材料比重对溶出度的影响都是显著的，而且这些关键因素之间一定存在着交互作用。

最后，运用JMP软件中的“建模预测”平台，我们还可以构建出一个合理的回归模型，并基于计算机最优算法在候选的设计空间中找到一组最理想的工艺设置参数（见下图）。即：

当加工方式为“干法混合”，包衣材料为“HPM”，材料比重为“2”时，溶出度将会达到最高，约等于92.9。

当然，之所以选用JMP作为DOE的实现载体，还因为JMP中有很多独特的优势与DOE的逻辑理念非常吻合，例如：

1 工具集的完整性

完整的DOE方法论并不只有完全析因设计、筛选设计、响应面设计等经典方法，还包括空间填充设计、非线性设计和定制设计等更丰富的内容，这些方法特别适合一些特定条件下的工艺优化。目前，只有JMP软件支持所有的DOE方法。

2 实验设置的灵活性

因子除了有连续、离散的区别之外，还可能有因子是否受控、改变是否容易等细节上的不同。一般统计软件都不考虑这些教科书上没有、实际工作中却需要的内容，而JMP软件都能轻松实现。

3 因子重要性的量化甄别

在DOE的前期策划阶段，需要做选择合适的因子变量。传统的方法都是偏定性分析的，缺乏定量分析的特性。而JMP发挥了它统计分析权威的特长，能够运用像决策树这样的数据挖掘工具来支持因子重要性的量化鉴别。

4 优化方案的模拟预测

在DOE的后期优化阶段，需要开展公差设计。如果只有两个关键因子，可以用等高线图法解决。但如果有三个及以上关键因子时，就必须用蒙特卡洛模拟法了。普通统计软件在这方面是无能为力的，而JMP直接调用其内置的模拟器就可以做多因子的公差设计了。

总之，QbD不仅是个概念，而且是切实可行的。它能够精准地发现影响一致性的CMA和CPP，可以通过CQA科学地验证一致性是否达成。在现代化信息技术的协助下，QbD也变得更加容易落地了。

在国家大力发展和整治医药行业的大背景下，QbD必能大展拳脚，大有用武之地。广大药企如果能够抓住机遇，依托QbD等先进方法加强产品技术实力，则反而会转危为安，迎来新一轮发展的良机。更进一步地讲，一旦QbD的方法在国内药企普及后，必将从整体上提高药企仿制药一致性的水平，有望帮助我们国家实现从“制药大国”到“制药强国”的战略转变。